Vieraskynä: Alzheimerin taudin amyloidihypoteesi – neurotieteen pitkä harharetki?

Lääkeyritys Eli Lillyn vasta-aine solanetsumabi ei vaikuttanut Alzheimerin taudin etenemiseen. Tulos on valtava takaisku toiveille taudin kulkuun vaikuttavan hoidon löytämisestä. Lääketutkimuksen odotettiin tuovan myös lopullisen vahvistuksen niin sanotulle amyloidihypoteesille.

Amyloidihypoteesi nousi 90-luvulla vallitsevaksi tieteelliseksi teoriaksi Alzheimerin taudin taustalla. Beeta-amyloidia muodostuu aivoissa molekyylistä nimeltä APP. Ajatellaan, että liiallinen beeta-amyloidin tuotanto alkaa häiritä hermosolujen välistä viestiliikennettä ja vahingoittaa niiden välisiä yhteyksiä ja lopulta hermosoluja. Liiallinen beeta-amyloidin tuotanto johtaa myös taudille tyypillisten amyloidiplakkien muodostumiseen.

Merkittävää tukea amyloidihypoteesin tueksi saatiin perinnöllistä Alzheimerin tautia sairastavista suvuista. Näistä suvuista tunnistettiin mutaatioita, jotka johtivat liialliseen beeta-amyloidin tuotantoon ja periytyvään Alzheimerin taudin muotoon. Näiden mutaatioiden myötä oli helppo kehittää Alzheimerin taudin hiirimalleja, jotka ilmentävät ihmisellä tunnistettuja perinnöllisiä mutaatioita. Odotetusti tällaiset hiiret sairastuvat massiiviseen beeta-amyloidisairauteen. Nämä eläinmallit ovat hallinneet taudin ja uusien Alzheimer-lääkkeiden prekliinistä tutkimusta. Solanetsumabin vaikutus kohdistuu liukoiseen beeta-amyloidiin ja epäilemättä lääke toimi fantastisesti näissä eläinmalleissa.

Missä siis vika?

Mallit eivät edusta ihmisen Alzheimerin tautia. Familiaalinen beeta-amyloiditauti edustaa ehkä yhtä prosenttia Alzheimerin taudin kirjosta. Beeta-amyloidin ylituotantoon perustuvat eläinmallit eivät heijastele ihmisen Alzheimerin taudin aivopatologian luontaista kulkua. Hiirimalleilla, jotka ilmentävät jopa 3-4 itsenäistä erilaista perinnöllistä Alzheimer-mutaatiota, on enää hyvin vähän tekemistä ihmisen Alzheimerin taudin kanssa.

Toki nämä eläinmallit edustavat hyvin sitä mitä ne tosiasiassa mallintavat: taudin harvinaista familiaalista muotoa. Toista beta-amyloidivasta-ainetta, krenetsumabia, tutkitaankin nyt kolumbialaisen sukulinjan jäsenillä, joilla on suuri riski sairastua familiaaliseen tautiin, jota ajaa beeta-amyloidin tuotanto. Hoito on tarkoitus aloittaa ennen taudin puhkeamista. Kokeilu tuntuu järkevältä, koska osa ongelmaa on siinä, että taudin ensioireet ilmaantuvat vasta kun aivoissa on jo tapahtunut merkittävää ja peruttamatonta tuhoa.

Beeta-amyloidin tuotanto ja amyloidiplakit ovat osa Alzheimerin taudin kuvaa. Beeta-amyloidin tuotantoon perustuvat eläinmallit eivät ole kuitenkaan onnistuneet selittämään ihmisen Alzheimerin tautia, eikä beeta-amyloidiin kohdistettu lääkehoito ole tuonut tautiin parannusta. Voi olla, että amyloidihypoteesi tullaan muistamaan neurotieteen suurena harharetkenä, joka viivästytti hoidon kehittymistä vuosikymmenillä.

Hypoteesi vaan alkaa olla liian suuri kaatumaan. Liian monta tutkijanuraa, liian paljon käytettyä rahaa.

Henri Autio
FaT, Proviisori
Vieraileva kirjoittaja

Oheisluettavaa:

Isot odotukset kaatuivat: Lupaava Alzheimer-lääke ei tehoakaan: http://yle.fi/uutiset/3-9311323

Karran E, Mercken M, De Strooper B: The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery 10, 698-712, 2011