Anesteeteista apua lääkeresistenttiin masennukseen?

Niin sanottujen perinteisten masennuslääkkeiden tarina sai alkunsa yli 60 vuotta sitten, kun alun perin tuberkuloosilääkkeeksi kehitetyn isoniatsidin havaittiin kohottavan potilaiden mielialaa. Uusille hoitomuodoille oli kysyntää, sillä psykiatristen sairauksien hoitoon tarjolla oli ennestään lähinnä amfetamiinia ja opioideja.

Rakenteeltaan isoniatsidia muistuttava iproniatsidi nousi sittemmin 1950-luvulla ensimmäiseksi masennuksen hoitoon markkinoiduksi lääkeaineeksi, jota seurasivat muut monoamiinioksidaasia inhiboivat molekyylit sekä trisykliset antidepressantit. Samoihin aikoihin keksittiin myös antipsykootti klooripromatsiini, joka nosti mielenterveydellisten sairauksien lääkehoidon trendin vahvaan nousuun. Nämä lääkehoidot korvasivat pitkälti aiemmin käytetyt alkeelliset neurokirurgiset toimenpiteet sekä laajalti käytössä olleen sähköhoidon ja insuliinishokkiterapian.

Masennuslääkkeiden kirjo kasvaa yhä joka vuosi, mutta niiden tehossa ei ole nähty merkittävää kehitystä sitten trisyklisten masennuslääkkeiden keksimisen. Vaikutusmekanismit ovat viimeisten vuosikymmenien mittaan rönsyilleet pelkästä serotoniiniselektiivisyydestä kohti noradrenaliinin ja dopamiinin määrän säätelyä sekä erilaisia spesifisia reseptorivaikutuksia. Lääketeollisuuden ansioksi luettakoon uusien molekyylien paremmat haittavaikutusprofiilit.

Tuoreimmat havainnot anestesialääkkeenä käytetyn ketamiinin akuuteista ja tehokkaista vaikutuksista hoitoresistentin masennuksen hoidossa ovat yhä käynnistäneet uusia tutkimussuuntia masennuksen etiologiaan. Uusista neuromodulatorisista hoidoista kiivaan tutkimuksen kohteena ovat muun muassa transkraniaalinen magneettistimulaatio ja tasavirtastimulaatio. Tutkimuksen kohteena olevien hoitomuotojen kirjo on mittava, mutta tässä kirjoituksessa käsittelen lyhyesti muutamien anesteettien potentiaalia nopeavaikutteisina masennuslääkkeinä.

Vallankumouksellinen ketamiini
Ketamiini keksittiin 1960-luvulla, vain hieman ensimmäisten monoaminergisten masennuslääkkeiden jälkeen. Sen farmakologinen ”päävaikutus” on glutamaatin NMDA-reseptorin antagonismi, mutta sillä on myös lukuisia muita vaikutuksia muun muassa nikotiini-, muskariini- ja opioidireseptoreihin sekä serotoniini-, dopamiini- ja noradrenaliinitransporttereihin. Ketamiinia voidaan käyttää anesteettina pienemmissä toimenpiteissä tai anestesian induktiossa yhdistettynä lihasrelaksanttiin. Ketamiinin etuna moniin muihin anestesia-aineisiin on sen vähäinen hengitystä ja verenkiertoa lamaava vaikutus, mikä tekee siitä hyödyllisen etenkin hätätapauksissa ja ensihoidossa.

NMDA-reseptorin antagonistit omaavat tyypillisesti dissosiatiivisia (mielestä ja ympäristöstä irtaannuttavia) vaikutuksia – niitä kutsutaankin usein dissosiatiivisiksi anesteeteiksi. Ketamiinin haittavaikutusten psyykkiseen kirjoon lukeutuvat muun muassa eläväntuntuiset unet, painajaiset, hallusinaatiot, dysforia, ahdistuneisuus ja ajan ja paikan tajun hämärtyminen. Osaltaan näiden vaikutusten takia ketamiinia ei juuri käytetä ihmisillä pääasiallisena anesteettina, mutta se on laajalti käytössä eläinlääketieteessä. Ketamiinin hallusinogeenisten ominaisuuksien ansiosta sitä käytetään myös huumausaineena ympäri maailman.

Glutamaatin rooli hermovälityksessä oli epäilyksen alla aina 1970-luvulle saakka, mutta sen jälkeen glutamaatin ja sen reseptorien merkitystä korkeampien aivotoimintojen säätelyssä on tutkittu intensiivisesti. 1990-luvulla puolestaan tutkittiin ketamiinia ja NMDA-reseptoreita muun muassa skitsofrenian ja alkoholismin konteksteissa. Ensimmäinen tieteellinen näyttö ketamiinin masennuslääkevaikutuksista saatiin vasta vuonna 2000 (lukuunottamatta anekdotaalisia raportteja 1970-luvun epämääräisistä koeasetelemista), kun Berman et al. tekivät pilottimuotoisen kliinisen tutkimuksen masentuneilla potilailla. Ketamiinin dramaattisen nopea masennusoireita lievittävä vaikutus herätti pienessä hetkessä kokonaan uuden suuntauksen masennuslääkkeiden tutkimukseen – serotoniinin säätelyn sijaan keskityttiin glutamatergisen järjestelmän modulointiin.

Ketamiinia annostellaan tyypillisesti laskimonsisäisenä infuusiona. Sen masennusta lievittävän tehon on todettu alkavan jo parissa tunnissa ja kestävän muutamista päivistä aina muutamiin viikkoihin asti, jonka jälkeen annostelu on yleensä toistettava. Ketamiinihoitoon, kuten muihinkin masennuksen hoitomuotoihin, osa potilaista reagoi huonommin ja osa paremmin. Ketamiinin on kuitenkin todettu lievittävän masennusta sellaisillakin potilailla, jotka eivät ole hyötyneet useammistakaan perinteisistä masennuslääkkeistä.

Sellaisenaan ketamiinilla toteutettu hoito ei juuri eroa sähköhoidosta – molempien toteutus tapahtuu sairaaloissa, masennusta lievittävä vaikutus kestää vain rajallisen ajan ja toistuvalle hoidolle on usein tarvetta. Ketamiinin masennusta lievittävien vaikutusten on todettu olevan läsnä jo subanesteettisilla annoksilla, mutta ketamiinin psykotrooppiset vaikutukset ja mahdollinen addiktiopotentiaali ovat hidastaneet ketamiinihoitojen laajamittaisempaa leviämistä.

Ketamiinin synnyttämän uuden tutkimusinnostuksen ansiosta yhä useampi lääketeollisuuden toimija on nyt kohdistanut tutkimusvoimavaransa uusien masennuslääkemekanismien tutkimiseen – vanhojen lääkeaihioiden loputtoman kopioimisen ja muokkaamisen sijaan. Lääketeollisuudelle ihanteellinen molekyyli on nopeasti masennusta lievittävä ja uudella mekanismilla vaikuttava lääke, jolla ei ole merkittäviä psykotrooppisia ominaisuuksia.

Halogenoidun eetterin tarina
Isofluraani on halogenoituihin eettereihin lukeutuva helposti höyrystyvä neste, jonka käyttö anestesiassa aloitettiin jo 1980-luvulla. Länsimaissa isofluraani on jo poistumassa kliinisestä käytöstä vähemmän hengitysteitä ärsyttävien sevofluraanin ja desfluraanin tieltä. Isofluraania käytetään kuitenkin yhä laajalti eläinlääketieteessä.

Jo ennen ketamiinin masennuslääkevaikutusten löytymistä Langer et al. tekivät pienimuotoisia kliinisiä kokeita isofluraanilla. Näissä vuosina 1985 ja 1995 julkaistuissa tutkimuksissa havaittiin isofluraanin nopea masennusta lievittävä vaikutus hoitoresistenteillä potilailla. Ja mikä parasta, isofluraanin teho oli verrattavissa sähköhoitoon, mutta ilman yhtä vakavia kognitiivisia sivuvaikutuksia.

Vuonna 2013 Weeks et al. toistivat nämä havainnot isofluraanin masennuslääkevaikutuksesta, mutta siitäkin huolimatta isofluraanianestesian potentiaali masennuksen hoidossa on jäänyt vähäiselle huomiolle. Viime vuosina Viikissä on kuitenkin tehty merkittävää prekliinistä tutkimustyötä isofluraanianestesian masennuslääkevaikutuksista, mistä hyvänä esimerkkinä toimii syyskuussa väitelleen FaT Hanna Antilan väitöskirja.

Kaasulla masennusta vastaan
Typpioksiduuli eli ilokaasu on väritön, miedosti makealta tuoksuva ja maistuva kaasu, jota syntetisoitiin ensimmäistä kertaa 1700-luvun loppupuolella. Alkuun sitä käytettiin lähinnä huvitustarkoituksessa ja päihteenä, mistä juontaa juurensa myös kaasulle annettu lempinimi. Vasta 1800-luvun puolivälissä ilokaasun potentiaali kivun lievityksessä ja anestesiassa ymmärrettiin paremmin ja sen käyttö levisi laajemmin lääketieteeseen. Sen anestesiavaikutukset ovat kuitenkin varsin heikkoja eikä kirurgista anestesiaa ole mahdollista saavuttaa pelkän ilokaasu-happiseoksen voimalla.

Nykyisin ilokaasua käytetään laajalti muun muassa kivun lievitykseen synnytyksen yhteydessä, pienissä hammaslääketieteellisissä operaatioissa sekä yhdessä voimakkaampien yleisanesteettien kanssa. Ilokaasun on havaittu vaikuttavan ketamiinin tapaan NMDA-reseptorin antagonistina, mikä on herättänyt kiinnostusta tutkia sen potentiaalia masennuksen hoidossa.

Vuonna 2014 julkaistussa pilottimuotoisessa kliinisessä kokeessa Nagele et. al havaitsivat ilokaasun lievittävän masennusta nopeasti hoitoresistenteillä potilailla. Myönteiset vaikutukset säilyivät annostelun jälkeen 24 tunnista aina viikkoon asti, vaikka kaasu poistuu elimistöstä muuttumattomana jo 10 minuutin kuluessa. Ilokaasun psykotomimeettiset vaikutukset ovat ketamiiniin verrattuna vähäiset, mikä tekee siitä varsin ideaalin nopeavaikutteisen masennuslääkkeen. Valitettavasti myös ilokaasun kohdalla sen masennusta lievittävät vaikutukset näyttäisivät vaihtelevat potilaiden välillä eikä kunnollisia biomarkkereita annostelun optimoimiseksi ole toistaiseksi olemassa.

Yhteenveto
Masennuksen hoidossa on merkittävä tarve uusille, tehokkaammille ja nopeavaikutteisemmille lääkeaineille. Ketamiinin vallankumoukselliset vaikutukset ovat osaltaan ohjanneet tutkimusmaailmaa uusiin lupaaviin suuntiin. Isofluraanin ja ilokaasun tehosta masennuksen hoidossa ei ole toistaiseksi vielä eetterinpitävää näyttöä, mutta alustavat tulokset ovat lupaavia. Anesteeteista lienee mahdollista löytää nykyistä tehokkaampia, nopeavaikutteisempia ja haitattomampia hoitomuotoja etenkin lääkeresistentin masennuksen hoitoon.

Samuel Kohtala
Proviisori, tohtorikoulutettava
Helsingin Yliopisto
www.neurotherapeutics.fi

Kirjoittaja työstää väitöskirjaansa Bio- ja ympäristötieteellisessä tiedekunnassa Dosentti Tomi Rantamäen tutkimusryhmässä, jolle on hiljattain myönnetty sekä Tekesin rahoitus uuden ilokaasuun pohjautuvan masennuksen hoitomuodon kehittämiseksi, että Suomen Akatemian kärkihankerahoitus nopeavaikutteisten masennuslääkkeiden tutkimukseen.

Kirjallisuutta
Berman et al. 2000: Antidepressant effects of ketamine in depressed patients
Langer et al. 1985: Rapid psychotherapeutic effects of anesthesia with isoflurane in treatment-refractory depressed patients
Langer et al. 1995: Isoflurane narcotherapy in depressive patients refractory to conventional antidepressant drug treatment. A double-blind comparison with electroconvulsive treatment.
Nagele et al. 2014: Nitrous oxide for treatment-resistant major depression: a proof-of-concept trial.
Weeks et al. 2013: Antidepressant and neurocognitive effects of isoflurane anesthesia versus electroconvulsive therapy in refractory depression.
Zarate et al. 2006: A randomized trial of an N-methyl-D-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression